Zentalis（ZNTL）は2026年11月10日（火）、第3回グッゲンハイム・ヘルスケア・イノベーション・カンファレンスにおいて、主力がん治療薬アゼノセルチブに関する重点的な計画を説明するとともに、今後のリスクについても言及した。同社は白金製剤耐性卵巣がんにおける生存率および奏効データが有望であることを強調した一方、安全性の継続的なモニタリング、競争の激化、そして米国での上市に向けた追加資本の必要性についても指摘した。
主なポイント
- Zentalisは、アゼノセルチブがサイクリンE1陽性の白金製剤耐性卵巣がんに最も適しており、遺伝子増幅を有する患者のみならず、全患者をスクリーニングすべきと述べた。
- 同社はDENALI第II相試験の最新データを報告し、サイクリンE1高発現群では全生存期間が約16カ月延長したのに対し、サイクリンE1陰性患者では約7.5カ月であったことを示した。
- 選択された400ミリグラム用量において、全奏効率は37%に達し、奏効持続期間は5.5カ月、忍容性は概ね管理可能であった。
- Zentalisは、ASPENOVA第III相試験、ベバシズマブとの併用試験、および2027年に予定される乳がんプログラムなど、複数の試験を推進している。
- 最近の資金調達により主要な臨床・規制業務の費用は賄われる見込みだが、米国での迅速承認による上市には追加資本が必要になると同社は述べた。
バイオマーカーで定義された卵巣がんを中心とした戦略
最高経営責任者のジュリー・イーストランド氏は、ZentalisがアゼノセルチブをサイクリンE1陽性卵巣がんに最も強い根拠を持つ低分子WEE1阻害剤と位置づけていると述べた。同社は、この薬剤の価値が卵巣がんにおける幅広い臨床データと、遺伝子増幅のみにとどまらない広範なバイオマーカー戦略から生まれると考えている。
- Zentalisは、白金製剤耐性卵巣がん患者の約50%がサイクリンE1免疫組織化学的カットオフを満たすと推定している。
- 同社は、CCNE1遺伝子増幅が認められない場合でもタンパク質発現が高い場合があると述べた。
- 経営陣は、増幅を有さない患者でも治療から恩恵を受ける可能性があるため、全患者をスクリーニングすべきと述べた。
- このアプローチは、競争が激化する分野においてアゼノセルチブを差別化することを目的としている。
イーストランド氏は「重要なのは、増幅を有さない患者でもサイクリンE1タンパク質の高発現を示す可能性があり、アゼノセルチブから恩恵を受ける可能性があるため、全患者をスクリーニングすべきと考えている点だ」と述べた。
最新臨床データが選択患者群における生存延長を示す
Zentalisは、DENALI第II相試験の最新結果が、サイクリンE1高発現群を適切なターゲット集団とする同社の見解を支持していると述べた。同社はカンファレンス開催のわずか数週間前にESMOで新たな全生存データを発表した。
- サイクリンE1高発現群では全生存期間が約16カ月延長した。
- サイクリンE1陰性患者の全生存期間は約7.5カ月であった。
- 推奨第II/III相用量における全奏効率は37%に上昇した。
- 奏効持続期間は5.5カ月に成熟した。
- 奏効率の上昇は、前回のカットオフ後に1例の追加奏効が確認されたことによるものである。
イーストランド氏は、このデータが選択された用量および患者集団に対する同社の確信を強化すると述べた。また、400ミリグラムの5日投与・2日休薬スケジュールをプロジェクト・オプティマスの要件に沿った推奨レジメンとして説明した。
安全性は管理可能だが、血液系への影響は引き続き注視
Zentalisは、選択された用量における忍容性は管理可能な水準にあり、ほとんどの有害事象はグレード1または2であると述べた。同社は引き続き、消化器系忍容性、倦怠感、血液系への影響という3つの主要領域を注視していると述べた。
- DENALI I-Bデータセットにおいて、好中球減少症のグレード3発現率は低い二桁台であった。
- 以前のDENALI I-Bデータセットには2件のグレード5関連事象が含まれていた。
- 用量比較試験のパート2では、これまでのところグレード5関連事象はゼロである。
- Zentalisは、この改善が管理の改善および医師の薬剤使用経験の蓄積を反映していると述べた。
- 同社は、安全性プロファイルは2025年のSGOでの前回発表から実質的に変化していないと述べた。
経営陣は全体的なプロファイルを「十分に管理可能」と表現したが、安全性に関する懸念が完全に解消されたとは述べていない。
開発計画が単剤療法を超えて拡大
Zentalisは単一の試験のみに依存しているわけではない。同社は、白金製剤耐性卵巣がんにおける単剤療法、維持療法との併用、そして乳がん併用プログラムを含む幅広い開発計画を概説した。
- DENALIには、用量漸増、用量比較、選択用量での追加患者、タキサンベースのレジメンコホートなど複数のパートが含まれる。
- タキサンベースのコホートであるパート2Cは、今月末に登録を完了する見込みである。
- タキサンコホート全体の統合データベースには約30例が含まれる見込みである。
- ほとんどの患者は一次治療でタキサンを使用するが、白金製剤耐性疾患で再度使用する患者もいる。
- DENALIのデータは来年上半期に得られる見込みである。
イーストランド氏は、タキサン投与後のアゼノセルチブの効果をより深く理解するのに十分な患者数が集まると期待していると述べた。また、迅速承認経路では、タキサンを既に使用した患者において1〜4ラインの前治療歴を有する患者が対象となる可能性があると述べた。
ASPENOVAおよびその他の試験が前進
Zentalisは、次の主要なステップとして、前向きにスクリーニングされたサイクリンE1高発現患者を対象とした無作為化第III相試験であるASPENOVAを挙げた。この試験は、アゼノセルチブと治験担当医師選択の単剤化学療法を比較することを目的としている。
- ASPENOVAは、1〜3ラインの前治療歴を有する患者を登録する。
- ミルベツキシマブの適格患者は、最大4ラインまでの前治療歴を有していてもよい。
- 対照群は単剤化学療法であり、白金製剤耐性卵巣がんにおける標準的な選択肢である。
- Zentalisは、この試験が承認申請への道筋を支援するよう設計されていると述べた。
同社はまた、一次治療のPARP阻害剤療法後に進行した患者を対象に、アゼノセルチブとベバシズマブを組み合わせた二次治療維持療法試験を推進していると述べた。この試験はすでに登録が開始されており、データは2027年に得られる見込みである。
さらに、Zentalisは2027年にトリプルネガティブ乳がんの併用試験を開始する計画である。経営陣は、2025年に最初に示された幅広い戦略は変わらないと述べた。すなわち、白金製剤耐性卵巣がんにおける単剤療法から、MUIR試験を通じてより早期の卵巣がん治療ラインへ移行し、その後他の腫瘍型における併用療法へと拡大するというものである。
市場機会と競合状況
Zentalisは、白金製剤耐性卵巣がんを意義ある商業的機会と位置づけた。同社は、主要地域全体での対象患者数を年間約2万人と推定している。
- 同社は、この市場機会を「非常に大きい」と述べた。
- Zentalisは、ELAHEREを先例として挙げ、発売後数年間で6億ドルを超える売上を記録したことに言及した。
- 経営陣は、ELAHEREが白金製剤耐性卵巣がん市場の約35%を占めていると述べた。
- Zentalisは、アゼノセルチブがその市場機会の約50%に対応できると考えている。
特に抗体薬物複合体（ADC）からの競合が激化している。イーストランド氏は、ADCは標的を絞った形で化学療法を届けるものであることから、事実上「新たな化学療法」であると述べた。また、ADCは白金製剤耐性卵巣がんおよびより早期の治療ラインにおいても重要であると述べた。
それでもZentalisは、アゼノセルチブを直接的な競合ではなく補完的な存在と捉えている。
- アゼノセルチブは経口投与であるのに対し、多くのADCは点滴投与である。
- 化学療法薬でもなく、ADCでもない。
- 同社は、ADCの前、後、または併用での使用が可能と考えている。
- 経営陣は、複数のトポイソメラーゼ1阻害剤を使用しても上乗せ効果が得られない可能性を示す乳がんの経験を引用した。
財務状況が近期のマイルストーンを支援
Zentalisは、最近の資本市場での支援により、いくつかの近期目標を達成するための十分な資金が確保されたと述べた。同社は具体的な資金残高の数字は示さなかったが、重要な臨床・規制上のマイルストーンを乗り越えるまで資金が持続すると述べた。
- 資金はDENALIの登録完了を支援する見込みである。
- ASPENOVAの登録費用も賄われる見込みである。
- 同社は、規制当局との協議および承認申請に向けた議論の費用を賄えると述べた。
- 迅速承認による米国での上市には追加資本が必要となる。
- 経営陣はそれを「良い問題だ」と表現した。
同社はまた、グローバルな事業拡大に向けて米国外でのパートナーシップを検討していると述べた。イーストランド氏は、特にASPENOVA後に完全承認へ向かう場合、米国外での商業化には「潤沢な資金」が必要になるだろうと述べた。
質疑応答のハイライト
質疑応答セッションにおいて、イーストランド氏は同社のバイオマーカーに関する論理と競合状況に繰り返し言及した。
- 過去の試験や実臨床データから、白金製剤耐性卵巣がん患者の約50%がサイクリンE1陽性であることが示唆されると述べた。
- タンパク質発現は遺伝子増幅のみよりも広範であることを改めて強調した。
- ESMOのアップデートにはサイクリンE1高発現群における新たな全生存データが含まれていたと述べた。
- 奏効率の改善は、前回のカットオフ後に1例の追加奏効が確認されたことによるものと述べた。
- 忍容性は2025年のSGOアップデート以降、実質的に変化していないと述べた。
- タキサンコホートがタキサン療法後の薬剤プロファイルの解明に役立つと述べた。
- 医師はADCの勝者が1〜2社に絞られると予想しているが、白金製剤耐性疾患の患者の多くには依然として有効な選択肢がない可能性があると述べた。
- ASPENOVAはサイクリンE1高発現患者を前向きに登録しており、対照群は治験担当医師選択の化学療法であると述べた。
- 維持療法試験は拡大中であり、乳がん併用試験は2027年に向けて順調に進んでいると述べた。
イーストランド氏は機会を総括して「アゼノセルチブが対象とする患者集団は、主要地域全体で年間約2万人に上り、これは非常に大きな規模に相当すると考えている」と述べた。
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