臨床段階のバイオ医薬品企業であるアーブタス・バイオファーマ・コーポレーション(NASDAQ:ABUS)と、T細胞を制御して疾患をコントロールする新規免疫療法候補を開発中の臨床段階のバイオ医薬品企業バリンサス・バイオセラピューティクス(BRNS)は本日、2024年米国肝臓学会(AASLD)の The Liver Meeting®にて、慢性B型肝炎(cHBV)患者を対象としたIM-PROVE II第2a相臨床試験(AB-729-202)の新たな予備的データを発表しました。
新たなデータは、アーブタスのRNAi治療薬イムドゥシランの反復投与後、バリンサス・バイオのT細胞刺激免疫療法VTP-300を、低用量ニボルマブ(抗PD-1モノクローナル抗体)と併用または併用せずに投与された追加コホート(グループC)の参加者から得られたものです。データによると、ニボルマブを投与されたグループCの参加者は、イムドゥシランとVTP-300またはプラセボを投与されたグループAおよびBの参加者と比較して、HBs抗原消失(HBs抗原<0.05 IU/mLと定義)率が上昇しました。グループAとBのデータは6月の欧州肝臓学会議で既に発表されています。
グループCには、スクリーニング時のHBs抗原が≥100から<5,000 IU/mLで、12ヶ月以上安定したヌクレオシド(チド)アナログ(NUC)療法を受けている非肝硬変の、ウイルス抑制されたcHBV患者22名が登録されました。このうち13名が試験基準に基づき低用量ニボルマブ投与の対象となり、9名は対象外でした。
グループCの予備的データには48週目までのデータ(22名中20名)が含まれており、以下のことが示されました：
- イムドゥシランの先行治療により、グループAおよびBのデータと一致するHBs抗原のベースラインからの平均低下が見られました。
- 48週目において、イムドゥシランとVTP-300にニボルマブを併用したグループCの参加者では、グループAおよびBおよびニボルマブを併用しなかったグループCと比較して、HBs抗原レベルの平均低下が有意に大きくなりました(p<0.017)。
- イムドゥシラン、VTP-300、低用量ニボルマブを投与されたグループの23%(13名中3名)が48週目までにHBs抗原消失を達成しました。
- 48週目までの任意の時点でHBs抗原消失を達成した参加者では、免疫チェックポイントタンパク質、炎症、T細胞活性化に関連する可溶性免疫バイオマーカーの増加が観察されました。
- ニボルマブを含むグループCの治療レジメンは概ね忍容性が良好で、免疫関連有害事象は発生しませんでした。
バリンサス・バイオの最高医療責任者であるレオン・フーフトマン博士は次のように述べています。「これらのデータは、VTP-300のような免疫刺激剤と低用量のチェックポイント阻害剤であるニボルマブの組み合わせが、参加者のHBs抗原消失達成を助けるという影響を示しました。これらは初期データですが、イムドゥシラン、VTP-300、低用量ニボルマブのレジメンは有望であり、VTP-300と低用量ニボルマブのHBV003試験で得られているデータとも一致しています。」
アーブタス・バイオファーマの最高医療責任者であるカレン・シムズ博士は次のようにコメントしています。「これらのデータは、表面抗原を低下させることがHBV特異的な免疫再活性化を促進する鍵であるという我々の信念を引き続き支持しています。本試験では、イムドゥシランが免疫調節剤であるVTP-300と低用量ニボルマブによる治療前にHBs抗原の有意な減少をもたらし、この組み合わせによる反応率の向上につながりました。」
AASLD 2024での発表ポスターは、バリンサス・バイオのウェブサイト(https://investors.barinthusbio.com/events-presentations)からアクセスできます。
IM-PROVE II試験の詳細
IM-PROVE II第2a相臨床試験では、当初グループAとBに40名の非肝硬変で、ウイルス抑制されたcHBV参加者が登録されました。これらの参加者は安定したNUC療法を受けていました。彼らは24週間イムドゥシラン(60mg、8週間ごと)を継続中のNUC療法と共に投与され、その後26週目と30週目にVTP-300(グループA)またはプラセボ(グループB)のいずれかをランダムに投与されました(26週目から34週目の間にHBs抗原が>0.5 log10低下した場合、条件付きで38週目に投与)。
この試験は追加コホート(グループC)を含むように修正され、22名の参加者が登録されました。そのうち13名が24週間イムドゥシラン(60mg、8週間ごと)を継続中のNUC療法と共に投与され、その後26週目と30週目にVTP-300、さらに30週目に最大2回の低用量ニボルマブ(0.3 mg/kg、承認済みPD-1モノクローナル抗体)の投与を受ける資格がありました。残りの9名はニボルマブなしでイムドゥシラン/NUC/VTP-300レジメンを受けました。34週目のHBs抗原が≥10 IU/mLだった参加者は、38週目に2回目のVTP-300±低用量ニボルマブを投与される可能性がありました。
48週目の治療期間終了後、特定の基準を満たした全参加者はNUC療法を中止し、さらに48週間フォローアップされました。基準を満たさなかった参加者は、さらに24週間のフォローアップ期間中NUC療法を継続しました。
イムドゥシラン(AB-729)について
イムドゥシランは、B型肝炎表面抗原を含むすべてのHBVウイルスタンパク質と抗原を減少させるように特別に設計されたRNA干渉(RNAi)治療薬です。これは患者の免疫系がウイルスに反応するために必要な重要な前提条件と考えられています。イムドゥシランは、アーブタスの新規共有結合N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)デリバリー技術を使用して肝細胞を標的とし、皮下投与を可能にします。これまでに生成された臨床データでは、イムドゥシランの単回および複数回投与が概ね安全で忍容性が良好であり、B型肝炎表面抗原とB型肝炎DNAの有意な減少をもたらすことが示されています。イムドゥシランは現在、複数の第2a相臨床試験が進行中です。
VTP-300について
VTP-300は、ChAdOxベクターを使用した初回投与とMVAベクターを使用した2回目以降の投与からなる免疫療法候補で、両者とも完全長表面抗原、修飾ポリメラーゼ、コア抗原を含む複数のHBs抗原をコードしています。VTP-300は、HBs抗原の持続的な減少を誘導することが示された最初の抗原特異的免疫療法です。バリンサス・バイオは、感染をコントロールし、慢性HBV感染によって引き起こされる肝臓の免疫抑制とT細胞の疲弊を相殺するために、VTP-300をsiRNAや低用量抗PD-1抗体などの他の薬剤と組み合わせて研究しています。
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